图2. 环癸烯酮的跨环环合反应。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
作者从薯蓣皂甙元醋酸酯（diosgenin acetate）出发（图3），利用Mukaiyama水合反应和田伟生课题组发展的氧化降解反应成功制备内酯 9，随后通过PIDA/ I2 或者CAN引发的自由基碎裂反应得到单一 E 式构型的烯酮 10。之后，作者试图利用跨环Prins环合反应构建天然产物中的5/7顺式稠合单元，但是在尝试了一系列Lewis酸和Brønsted酸后发现：仅在使用PTSA或TfOH时能够得到8%的目标 cis -并环产物 11，这一实验结果与文献报道的结果是一致的：即 trans -并环产物很容易生成，而 cis -并环产物难以得到。结合化合物 10–12的X射线单晶衍射结构分析，作者认为：在反应中烯酮 10主要以能量较低的平行构象 17存在（图3B），该构象在反应中容易异构化为能量稍高的交叉构象 18，后者反应更加迅速从而主要生成 trans -并环产物 12。因此，作者试图在低温下锁定构象 17，即阻止它异构化为构象异构体 18，同时加入强Lewis酸活化底物使得 17为反应构象而主要得到目标 cis -并环产物 11。经过大量的实验，作者发现在–78 °C下使用B Br3 进行跨环 Prins 环合反应可以得到43%的 cis -并环产物 11（图3B，第9行），向体系中加入 C s2 CO3 可以减少体系中HBr的干扰。中间体 11经历脱水、区域选择性Mukaiyama水合和螺环缩酮化反应即可得到天然产物bufospirostenin A，总计7步反应（图3）。利用同样的策略，作者从薯蓣皂苷元出发以7步反应完成了天然产物ophiopogonol A的合成（图4）。
图3. 天然产物bufospirostenin A的合成。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
图4. 天然产物ophiopogonol A的合成。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
为了阐明Lewis酸对跨环环合反应的影响，作者分别对 Me2 AlCl/0 °C和B Br3 /–78 °C两个体系进行了理论计算（图5）。计算结果表明：在M e2 AlCl/0 °C条件下，Lewis酸-底物配合物 INT1可以异构化形成能量更高的 INT5，后者发生carbonyl-ene反应的途径具有更低的能垒，因而主要生成 trans -并环产物 12（图5A）；在B Br3 /–78 °C条件下， INT8和 INT12之间的构象异构化具有最高的反应能垒，从而能量更低的 INT8经历Prins反应途径主要生成 cis -并环产物 11（图5B）。反应势能面的差异解释了M e2 AlCl和B Br3 介导的环合反应在立体选择性上的不同结果，并揭示了构象异构化在中环环合反应的立体选择性控制方面的关键作用。
图5. 跨环环合反应的理论计算。图片来源： J. Am. Chem. Soc.
综上所述，作者通过发展自由基碎裂-跨环Prins环合策略，从廉价易得的甾体工业原料出发，完成了bufospirostenin A和ophiopogonol A的简洁合成，该碎裂-环合策略为其它具有5/7并环骨架天然产物的合成提供了一种新思路，同时计算结果表明构象异构化的速率对反应的途径和立体选择性起到了决定性作用。
Syntheses of Bufospirostenin A and Ophiopogonol A by a Conformation-Controlled Transannular Prins Cyclization
Peicheng Yang, Yan-Yu Li, Hailong Tian, Gan-Lu Qian, Yun Wang, Xin Hong*, and Jinghan Gui*
J. Am. Chem. Soc., 2022, 144 , 17769–17775, DOI: 10.1021/jacs.2c07944
导师介绍
桂敬汉
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洪鑫
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